1997年，三九以承债的方式兼并了太原洗涤剂厂，几年经营下来始终重振乏力，并且与地方政府关系搞得越来越紧张，最终在这个项目上亏损7000万元。此外，三九在兰考的项目亏损了5000万元，在郑州的少林汽车项目亏损6000万元，在邯郸的啤酒项目亏损1500万元。财务纠纷官司更是多达数十起。

据数据统计显示，三九在医药行业内的并购成功率高达70％，而非医药行业则大半以失败告终。扩张之初，企业的负债率为19％，到1998年时已经高达80％。在第一次扩张中，三九看上去变得兵多将广，势力遍及全国，但是没有关联度、缺乏整合的并购战略其实已经埋下了十分险恶的种子，日日消耗着三九的资本和品牌影响力。

从20世纪80年代以来，实业型企业家一直是业界的主角。然而，随着互联网的兴起及资本市场在中国的苏醒，另一类型的企业家忽然成为新宠，更加年轻，更加善于运用资本这个放大器，同样是白手起家，却能在更短时间里完成财富的积累。面对这一势不可挡的商业潮流转变，年近六旬的他并没有茫然失措。相反，他在资本市场和互联网两大领域中，都表现得异常激进。

2000年4月，三九的旗舰公司“三九医药”以“000999”的代码在深圳证券交易所上市。国家药品监督局副局长亲自为股票上市敲槌开市。股票开盘当日升幅为177.5％，募集资金近16.7亿元。几乎同时，中国证监会批准江西的一家上市公司宜春工程正式更名为“三九生化”。宜春工程是一家主营轮式装载机及其配件的企业，于1996年上市，3年后陷入经营困境。赵新先在四处并购的时候看中了它。三九购买了当地上级公司手中的国有股，成为宜春工程的第一大股东，通过一系列的投资、重组，使其摇身一变为一家以生物制药为主的上市公司。同年11月，他再度出手，收购了上海胶带股份有限公司29.5％的股份，成为该公司的第一大股东。胶带股份于1992年在上海证券交易所上市，是有名的“老八股”之一，其主营业务是输送带、三角带及其他橡胶制品。他得手后对其进行重组，使其变成一家主营生物基因工程药物的上市公司。2003年，该公司更名为“三九发展”。他在不到1年的时间里强势出招，一举成为3家上市公司的主人，无疑称得上是国有企业资本运作的第一人，为三九构筑了一个十分让人眼红的资本平台。

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